冷凍干燥是一種使藥品在低溫低壓下除水的干燥工藝。冷凍干燥過程是一個(gè)費(fèi)時(shí)而且昂貴的過程，而凍干過程中一次干燥又是冷凍干燥整個(gè)過程中耗時(shí)最長的階段。因此如何判斷干燥終點(diǎn)尤其是一次干燥終點(diǎn)是冷凍干燥工藝開發(fā)過程中的一個(gè)關(guān)鍵因素。另外，在一次干燥（即所有冰升華完之前）還沒有結(jié)束就升高隔板溫度，將導(dǎo)致制品的崩解或者熔化，對產(chǎn)品的質(zhì)量產(chǎn)生不可預(yù)知的影響。

      通常采取階段式緩慢升溫的方法或者采用經(jīng)驗(yàn)式的固定時(shí)間。本篇文章將介紹現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)或生產(chǎn)過程中得到應(yīng)用的一些一次干燥終點(diǎn)判斷的方法，如溫度探頭法、泄漏率法、動壓測量技術(shù)、露點(diǎn)法、重量測量法、可調(diào)諧半導(dǎo)體激光吸收光譜技術(shù)（TDLAS）、真空測量法，并對這些方法進(jìn)行比較，來幫助凍干產(chǎn)品生產(chǎn)人員和實(shí)驗(yàn)者選擇的一次干燥終點(diǎn)判斷方法。

一、溫度探頭法

       在一次干燥時(shí)，假設(shè)藥品中溫度探頭放置在冰晶最后消失的位置，則制品探頭溫度接近隔板溫度時(shí)可以代表西林瓶中冰晶的已經(jīng)升華完畢，用此方法可以判斷一次干燥的終點(diǎn)。將熱電偶或熱電阻插入樣品中，在升華過程溫度恒定，當(dāng)熱電偶（或熱電阻）所接觸的冰晶升華后，溫度就會迅速上升，但這反映的是局部溫度變化，在這之后要再延長10%-20%的時(shí)間，使整個(gè)物料中的冰晶都升華成水蒸氣逸出。

但該方法存在下述問題：

1. 首先由于傳感器插入樣品，當(dāng)電流流過傳感器在加熱自身的同時(shí)也在加熱周圍的環(huán)境，影響了探頭周圍產(chǎn)品的結(jié)晶；

2. 其次探頭插入樣品使探頭周圍的溶液異相成核，結(jié)晶在有無傳感器時(shí)不同，傳感器周圍過冷度變小，帶有傳感器的小瓶總是首先冷凍，造成產(chǎn)品形成冰晶尺寸較大，水蒸汽通過干燥層阻力較小，在升華過程，升華速率較快，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)較粗糙，外觀不均勻；

3. 通常溫度探頭法無法檢測出一次升華過程的小瓶的干燥不均的

問題，且當(dāng)制品溫度達(dá)到設(shè)定溫度時(shí)需要再延長時(shí)間不太確定，無法做到工藝的化；

4. 藥品生產(chǎn)過程要求干燥室內(nèi)無菌，而溫度探頭的放置過程存在染菌風(fēng)險(xiǎn)。

二、泄漏率法

一般凍干機(jī)的凍干箱與冷阱之間均安裝有隔離閥門，閥門為蝶閥或蘑菇閥，在進(jìn)行終點(diǎn)判斷時(shí)關(guān)閉此隔離閥門，通過前箱壓力升高值計(jì)算出泄漏率來判斷一次升華是否結(jié)束。

泄漏率計(jì)算公式為：L=（P1—P2) ×V/T

式中L—泄漏率

P1—結(jié)束測試時(shí)的壓力值；

P2—開始測試時(shí)的壓力值

V一箱體內(nèi)的空余空間體積；

T一總的測試時(shí)間。

      壓力升作為一種的判斷手段被廣泛運(yùn)用，但壓力升也存在一定的問題：首先，系統(tǒng)的泄露率不是一個(gè)常數(shù)，由于密封圈泄漏問題每次的測量都會不同（尤其在蒸汽滅菌后密封圈會發(fā)生老化變形）；其次箱體內(nèi)的空余空間體積也是很難進(jìn)行測定的，板層、軟管等體積很難精確確定，所以一般在只計(jì)算空箱的體積，難免會有誤差存在。

三、動壓測量技術(shù)

       具有外部冷凝器的凍干機(jī)在干燥室和冷凝室間安裝一個(gè)隔離蝶閥，周期性關(guān)閉隔離蝶閥使干燥室內(nèi)壓力上升，通過壓力與時(shí)間的變化率計(jì)算殘余水分含量。由于干燥室內(nèi)壓力的變化認(rèn)為是水蒸氣分壓的變化，因此根據(jù)理想氣體定律，可計(jì)算出水分對時(shí)間的變化率，對其積分可得失去的含水量，進(jìn)而得到近似殘余水分含量。

但壓力升高法對于凍干室的密封性、隔離蝶閥啟閉速度、凍干室內(nèi)樣品最小裝樣量(凍干室內(nèi)樣品升華界面總面積A與凍干室體積的比)等因素的嚴(yán)格要求。

并且在壓力上升過程中，產(chǎn)品有塌陷的危險(xiǎn)(如果系統(tǒng)接近崩塌溫度)。

四、露點(diǎn)測試法

      露點(diǎn)指的是當(dāng)濕空氣內(nèi)水蒸氣水蒸氣分壓力Pv不變而環(huán)境溫度逐漸降低，繼續(xù)冷卻就會結(jié)露，對應(yīng)于Pv的飽和溫度為露點(diǎn)。即td=f(Pv)。

水蒸氣分壓與露點(diǎn)呈一一對應(yīng)的關(guān)系。冷凍干燥過程中干燥室內(nèi)露點(diǎn)的變化就是水蒸氣分壓（水蒸氣含量）的變化。而干燥室內(nèi)的水蒸氣含量的增量除了空氣的泄漏外主要是由于樣品中的水蒸氣不斷從干燥層逸出進(jìn)入干燥室。露點(diǎn)曲線反映了凍干過程中干燥室內(nèi)水蒸氣含量的變化趨勢。

但濕度傳感器探頭存在自身無法消毒又不能承受蒸氣消毒、價(jià)格昂貴的缺點(diǎn)。

五、重量測量法

      無論一次干燥還是二次干燥都是通過加熱使水蒸氣蒸發(fā)，物料質(zhì)量減少的過程。可以用導(dǎo)熱性能好、適用低溫真空環(huán)境的材料作為傳感器元件，放在干燥室內(nèi)測量物料的質(zhì)量變化。通過其質(zhì)量的變化來計(jì)算殘余水分的含量。

      稱重法的優(yōu)點(diǎn)在于它是一種最直接，且不依賴任何模型和經(jīng)驗(yàn)公式的檢測方法，這樣就可以最大限度地減小檢測的系統(tǒng)誤差。但該方法只針對單個(gè)物料，不適于大批量的工業(yè)生產(chǎn)并且安裝依賴凍干機(jī)的設(shè)計(jì)，因此成為阻礙其發(fā)展的一個(gè)重要原因。稱重法另一實(shí)現(xiàn)形式是通過機(jī)械臂將小瓶加蓋后移出干燥室，在真空條件下測量小瓶含水量。機(jī)械臂將特定位置的小瓶夾起后退到干燥室后部的真空室，之后關(guān)閉真空室和干燥室的小門，進(jìn)行稱重，這也是國外比較常用的方法。但機(jī)械臂的使用又大大增加凍干機(jī)的制造成本。

六、可調(diào)諧半導(dǎo)體激光吸收光譜技術(shù)（TDLAS）

      可調(diào)諧半導(dǎo)體激光吸收光譜技術(shù)（TDLAS）利用半導(dǎo)體激光器的窄線寬和可調(diào)諧特性對氣體分子的特征吸收光譜進(jìn)行快速的掃描和測量，實(shí)時(shí)反演出氣體流速、溫度、濃度和壓強(qiáng)等信息，該技術(shù)具有非侵入式，響應(yīng)迅速，靈敏度高，抗干擾能力強(qiáng)、測量結(jié)果重復(fù)性好等優(yōu)勢。

     在凍干箱和冷凝器之間的管道上裝上一個(gè)激光發(fā)射器和一個(gè)接受器，對流經(jīng)此管道的氣體進(jìn)行實(shí)時(shí)分析，用來測量凍干箱體和冷凝器之間的管道水蒸氣濃度，當(dāng)一次干燥結(jié)束時(shí)從前箱流到冷凝器的氣體水蒸氣濃度極低，以此來判斷一次干燥的終點(diǎn)。

七、真空測量法

      真空測量法是通過比較皮拉尼真空計(jì)與電容壓力計(jì)測量值進(jìn)行判斷一次升華干燥終點(diǎn)的方法。在真空冷凍干燥過程中，凍干箱內(nèi)壓力值是凍干過程中的一個(gè)重要過程參數(shù)。通常，在工業(yè)生產(chǎn)當(dāng)中使壓力計(jì)對凍干箱內(nèi)壓力進(jìn)行測量。皮拉尼真空計(jì)是一種熱導(dǎo)式真空計(jì)，它根據(jù)氣體壓強(qiáng)降低引起氣體熱導(dǎo)率下降的原理，來確定真空計(jì)內(nèi)的壓強(qiáng)。由于在真空條件下，氣體的熱導(dǎo)率不同，皮拉尼真空計(jì)性能曲線是因氣體種類而異。在一般情況下，是通過對空氣實(shí)測得到性能曲線，不能直接用于其他氣體。電容真空計(jì)是根據(jù)真空計(jì)中金屬薄膜電容器電容值跟壓力的關(guān)系來測定真空度的。電容壓力計(jì)測量的是氣體全壓力，測量的結(jié)果與氣體的種類無關(guān)。使用皮拉尼真空計(jì)和電容計(jì)在以空氣為主的真空條件下，測量真空壓力值接近，兩者比值接近1。

      在一次升華干燥過程中，凍干室內(nèi)的氣體絕大部分是水蒸氣，其他不凝性氣體可以忽略不計(jì)。在二次干燥過程中，凍干室內(nèi)的氣體絕大部分是不凝性氣體氮?dú)?，水蒸氣可以或略不?jì)。而熱導(dǎo)式真空計(jì)測量值跟氣體成分有關(guān)，在相同的真空壓力條件下，水蒸氣的熱導(dǎo)率是氮?dú)獾?.6倍，因此在一次干燥過程當(dāng)中，皮拉尼真空計(jì)測得值比電容真空計(jì)測得值高約為60%。在接近一次升華干燥終點(diǎn)時(shí)，凍干箱內(nèi)部水蒸氣逐漸減少，不凝性氣體（以氮?dú)鉃橹鳎┲饾u增多，因此皮拉尼真空計(jì)測得壓力值隨著一次干燥過程的進(jìn)行，逐漸在減小。當(dāng)皮拉尼真空計(jì)測得值與電容真空計(jì)測得值接近時(shí)可以判斷一次干燥過程結(jié)束。但是由于皮拉尼真空計(jì)自身存在的一些性能缺點(diǎn)，限制了該方法的使用。皮拉尼真空計(jì)易出現(xiàn)老化現(xiàn)象，使其性能降低；皮拉尼真空計(jì)有較大的熱慣性，壓強(qiáng)改變時(shí)，其讀數(shù)會滯后一些時(shí)間；其受外界溫度的影響較大，必須安裝于不易受輻射或?qū)α鳠嵊绊懙牡胤健?/p>

小結(jié)

   目前冷凍干燥時(shí)間的長短尚有依賴經(jīng)驗(yàn)或者固定時(shí)間來控制，并且由于冷凍干燥的制品成本較高，為了保證產(chǎn)品質(zhì)量，都會延長一次干燥時(shí)間，致使生產(chǎn)率降低。在上述說明的幾種一次升華終點(diǎn)的判斷方法中，制品溫度探頭法和泄漏率法在國內(nèi)制藥企業(yè)中已經(jīng)被廣泛應(yīng)用，其他監(jiān)控儀器普遍存在價(jià)格昂貴且清潔消毒困難的弊端，我們也會持續(xù)關(guān)注相關(guān)技術(shù)的進(jìn)展，將質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QbD的理念和*PAT技術(shù)引入至凍干設(shè)備和工藝之中。